Scurt istoric al amfetaminei

In anul 1887, chimistul roman Lazar Edeleanu obtine titlul de doctor in chimie cu teza „Asupra unor derivati ai acizilor fenilmetacrilici si fenilizobutirici", in cadrul careia a sintetizat substanta cu efect stimulator-excitant fenilizopropilamina devenita ulterior cunoscuta drept amfetamina.

Amfetamina a crescut rapid in popularitate pentru capacitatea sa de a ajuta la concentrare si de a reduce oboseala. A inceput sa fie utilizata in scopuri medicale in anii 1930, odata cu aparitia sulfatului de amfetamina, cand a inceput sa fie prescrisa ca inhibitor al apetitului, iar mai tarziu ca tratament pentru narcolepsie, depresie, astm si boala Alzheimer.

In timpul celui de-al Doilea Razboi Mondial, soldatii primeau amfetamine pentru a-i ajuta sa ramana vigilenti si concentrati pentru perioade lungi de timp fara odihna. Amfetamina a fost, de asemenea, administrata muncitorilor din fabrici pentru a le creste productivitatea.

Dupa razboi, aceste medicamente au continuat sa fie utilizate in scopuri medicale din diverse motive, inclusiv pierderea in greutate si cresterea nivelului de energie. In anii 1960, a devenit una dintre cele mai utilizate substante din Statele Unite.

Sumar general - ce este si pentru ce se foloseste Lisdexamfetamina?

Lisdexamfetamina este comercializata sub denumirea de Elvanse (in Europa), respectiv Vyvanse (in Statele Unite ale Americii si Canada). In 2020, Lisdexamfetamina era al 85-lea medicament din topul numarului de retete eliberate in SUA, inregistrand peste 8 milioane de retete eliberate [1][2].

Utilizari ale Lisdexamfetaminei

Proprietatile sale stimulente faciliteaza in principal tratamentul pentru Tulburarea de Hiperactivitate cu Deficit de Atentie (ADHD), la persoanele cu varsta de peste cinci ani [3]. Alte contexte terapeutice omologate sau aflate in curs de omologare de catre comunitatea medicala includ:

• tratamentul mai multor tulburari de alimentatie la adulti (grad moderat pana la sever) [3]
• tratamentul tulburarii de alimentatie compulsiva [3]
• un studiu clinic in faza II pentru omologarea in tratamentul tulburarilor de stare
• un studiu clinic de fezabilitate pentru tratamentul bolii Parkinson [12]
• alte utilizari alternative, similare cu cele ale altor amfetamine farmaceutice, precum tratamentul narcolepsiei [4].

Proprietatile terapeutice si compozitia chimica a Lisdexamfetaminei

Din punct de vedere chimic, Lisdexamfetamina este compusa din aminoacidul L-lizina, atasat de substanta activa Dextroamfetamina (izomerul optic drept al compozitiei racemice de amfetamina, sintetizata de Edeleanu in 1887) [6]. Lisdexamfetamina este un promedicament inactiv, care actioneaza odata cu transformarea de organism in dextroamfetamina, un stimulent al SNC (Sistemului Nervos Central) [3][5].

Conform [7], consensul in ceea ce priveste semnificatia modelelor actuale ale fiziopatologiei ADHD sugereaza prezenta unor deficiente functionale ale mecanismelor de neurotransmisie, printre care se numara:

• eliberarea dopaminei in proiectia mezo-cortico-limbica
• transferul noradrenalinei in proiectiile noradrenergice, de la locus coeruleus la cortexul prefrontal.

In conformitate cu aceste modele, stimulentele precum metilfenidatul si amfetamina s-au dovedit eficiente in tratarea ADHD-ului, intrucat sporesc activitatea neurotransmitatorilor in aceste regiuni sistemice, prin inhibarea recaptarii de dopamina din spatiul fantei sinaptice in cel intra-neuronal  [7][8][9].

Totodata, prin eliberarea dopaminei captive in veziculele intra-neuronale, amfetamina imbunatateste semnificativ anduranta fizica si psihica, reducand totodata timpul de reactie [10][11]. Acest potential farmacologic ii ofera calitatea de candidat pentru tratamentul afectiunilor neurologice caracterizate prin timp de reactie intarziat.

In contextul tratamentului Parkinson, studiul [12] a mentionat:

Manipularea semnalelor dopaminergice influenteaza profund sincronizarea intervalelor, aspect care a contribuit la emiterea ipotezei ca dopamina influenteaza activitatea stimulatorului cardiac intern sau a "ceasului biologic". De exemplu, amfetamina creste concentratiile de dopamina la nivelul fantei sinaptice, devansand inceputul raspunsului la stimul in cadrul intervalului de timp.

In contrast, antagonistii receptorilor de dopamina ai receptorilor de tip D2 incetinesc, de obicei ritmul... Epuizarea dopaminei la voluntarii studiati afecteaza sincronicitatea, in timp ce amfetamina elibereaza dopamina in fanta sinaptica, accelerand sincronicitatea.

Mod de administrare

Lisdexamfetamina se administreaza pe cale orala, efectele declansandu-se in decurs de 2 ore si avand o durata de pana la 14 ore [3].

Clasificarea legala a Lisdexamfetaminei

Lisdexamfetamina a fost aprobata pentru prima data pentru utilizare medicala in Statele Unite in 2007 [3].

Conform [13][14], din punct de vedere legal, substanta este clasificata ca:

• in Regatul Unit, drog controlat de „clasa B”
• in Statele Unite, substanta controlata din „lista II”
• in majoritatea tarilor din Uniunea Europeana, narcotic sau medicament eliberat doar pe baza de reteta medicala.

Siguranta tratamentului pe termen lung cu Lisdexamfetamina

Revizuirile cercetarilor clinice privind stimulentele au stabilit siguranta si eficacitatea utilizarii continue pe termen lung a amfetaminei pentru tratamentul ADHD [15][16][17]. Studiile randomizate controlate ale terapiei continue cu stimulente pentru tratamentul ADHD pe o perioada de cel putin 2 ani au demonstrat eficacitatea si siguranta tratamentului [15][16].

Literatura de specialitate atrage atentia asupra faptului ca expunerea pe termen lung la amfetamina in doze suficient de mari la unele specii de animale produce o dezvoltare anormala a sistemului dopaminergic sau leziuni nervoase [18][19]. 

Cu toate acestea, studiile de imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) sugereaza ca la persoanele cu ADHD, amfetaminele farmaceutice administrate in doze terapeutice normalizeaza dezvoltarea creierului si a terminatiilor sistemului nervos. Totodata, acestea sugereaza faptul ca tratamentul pe termen lung cu amfetamina normalizeaza anomaliile cerebrale (structurale si functionale), si restaureaza functionalitatea in mai multe arii corticale, incluzand cortexul frontal si nucleul caudat drept al ganglionilor bazali [20][21][22].

Eficacitatea terapeutica a Lisdexamfetaminei

Imbunatatirea functionalitatii generale

Doua revizuiri ale literaturii stiintifice au indicat ca terapia continua cu stimulente pe termen lung pentru ADHD este eficienta in reducerea simptomelor principale ale afectiunii (hiperactivitate, neatentie si impulsivitate).

Sursele [15][17] mentioneaza 9 arii ale vietii in cadrul carora pot fi observate imbunatatiri semnificative:

1. rezultatele academice;
2. comportamentul antisocial;
3. sofatul;
4. consumul de droguri non-medicinale;
5. obezitatea;
6. stima de sine;
7. ocupatia profesionala;
8. utilizarea benefica a serviciilor (serviciile academice, ocupationale, medicale, financiare si juridice);
9. functionalitatea sociala generala.

Sursa [29] mentioneaza domeniile cu cea mai mare proportie de rezultate imbunatatite in mod semnificativ in urma terapiei cu stimulente continue pe termen lung:

• rezultatele academice (pentru ≈55% dintre pacienti, conform mediei generale, scorurilor obtinute in cadrul testelor de performanta cognitiva, duratei medii a studiilor si nivelului cel mai inalt de educatie atins)
• sofatul (pentru 100% dintre pacienti)
• consumul de droguri fara scop medical (pentru 47% dintre pacienti au diminuat semnificativ consumul sau l-au eliminat complet)
• gradul de obezitate (pentru ≈65% dintre pacienti)
• stima de sine (pentru 50% dintre pacienti, conform evaluarilor chestionarelor)
• functia sociala generala (67% dintre pacienti au prezentat imbunatatiri ale scorurilor nominalizate de colegi si in calitatea relatiilor interpersonale cu familia si partenerii).

Functionalitatea pe parcursul vietii

Meta-analiza [15] a indicat ca, pe baza celor mai lungi studii de urmarire efectuate pana in prezent, terapia cu stimulente care incepe in copilarie ramane eficace pe tot parcursul vietii pentru controlul simptomelor ADHD si reduce riscul de a dezvolta o tulburare de consum de substante la varsta adulta.

De asemenea, studiul din sursa [17] a constatat ca terapia combinata (tratamentul medicamentos cu un stimulent, combinat cu terapia comportamentala) contribuie in mod pozitiv la imbunatatirea functiilor executive si ameliorarea simptomelor nedorite, in contextul fiecarui domeniu mentionat anterior.

Conform sursei [23], aproximativ 80% dintre cei care folosesc medicatia stimulanta, observa imbunatatiri ale simptomelor ADHD. Studiile din sursele [24][25] mentioneaza faptul ca persoanele care beneficiaza de tratamentul medicamentos cu stimulante dezvolta si mentin, in general, relatii mai bune cu colegii si membrii familiei, obtin performante mai bune la scoala sau la locul de munca,  prezinta un grad scazut de impulsivitate si o durata de mentinere a atentiei mai lunga.

Performanta cognitiva sporita

In 2015, o revizuire sistematica si o meta-analiza a studiilor clinice de inalta calitate a constatat ca, atunci cand este utilizata in doze mici (terapeutice), amfetamina produce imbunatatiri modeste, dar neechivoce, ale cognitiei, inclusiv ale memoriei de lucru, ale memoriei episodice pe termen lung, ale controlului inhibitor si ale unor aspecte ale atentiei, la adultii sanatosi [26][27].

Se cunoaste faptul ca aceste efecte de imbunatatire a cognitie ale amfetaminei sunt partial mediate prin activarea indirecta atat a receptorului de dopamina D1, cat si a adreno-receptorului α2 din cortexul prefrontal [8][26].

Un studiu randomizat si controlat privind tratamentul cu amfetamina pentru ADHD la copii, efectuat pe o perioada de noua luni a constatat o crestere medie de 4.5 puncte IQ, cresteri sustinute ale timpului de mentinere a atentiei si scaderi progresive ale comportamentelor perturbatoare si a hiperactivitatii [16].

Intrucat imbunatateste performanta in cadrul sarcinilor dificile sau plictisitoare, amfetamina este folosita de studenti ca ajutor pentru studiu si sustinerea examenelor [8][30][31]. Conform studiilor privind consumul auto-raportat de stimulente obtinute in mod ilicit, 5-35% dintre studentii universitari folosesc medicamentatia ADHD in principal pentru imbunatatirea performantelor academice, mai degraba decat in scop recreativ [33][34][35].

O revizuire sistematica din 2014 a constatat ca dozele mici de amfetamina imbunatatesc, de asemenea, consolidarea memoriei de lucru, ceea ce duce, la randul sau, la o mai buna sintetizare a informatiilor si amintirilor pe termen lung [28]. Studiile din sursele [8][29] mentioneaza faptul ca dozele terapeutice de amfetamina sporesc, de asemenea, eficienta retelei corticale, un efect care mediaza imbunatatirile in memoria de lucru la toate persoanele (atat la persoanele diagnosticate cu ADHD, cat si la cei fara acest diagnostic).

Beneficiile in doze terapeutice

Amfetamina si alte stimulente pentru ADHD imbunatatesc, de asemenea, motivatia pentru indeplinirea sarcinilor si sporesc starea de alerta, promovand exercitarea unui comportament orientat catre implinirea unui scop. In acest context, studiul [8] mentioneaza:

Doze terapeutice (relativ mici) de psiho-stimulante, cum ar fi metilfenidatul si amfetamina, imbunatatesc performantele la sarcinile care implica utilizarea memoriei de lucru, atat la subiectii fara diagnosticul de ADHD, cat si la cei cu acest diagnostic. Pe langa actiunea asupra memoriei de lucru, medicamentele stimulante actioneaza si asupra nivelului general de stimulare.

Astfel, in nucleul accumbens, imbunatatesc gradul de concentrare asupra sarcinilor, imbunatatind performanta in sarcinile care presupun efort deosebit sau sunt plictisitoare, prin stimularea indirecta a receptorilor de dopamina si noradrenalina. Dincolo de aceste efecte benefice generale, dopamina (care actioneaza prin intermediul receptorilor D1) si noradrenalina (care actioneaza prin mai multi receptori) pot, la niveluri optime, sa imbunatateasca in mod sustenabil memoria de lucru si alte aspecte ale atentiei.

Cu toate acestea, se cunoaste faptul ca dozele mari de amfetamina care depasesc dozele terapeutice recomandate cu peste 100% pot interfera cu memoria de lucru, aspectele controlului cognitiv si functiile executive [8][31].

Diminuarea riscului de interactiune cu alte substante

In timp ce variatiile pH-ului gastric si ale motilitatii pot modifica disponibilitatea si absorbtia stimulantilor eliberati din formularile cu durata lunga de actiune, este putin probabil ca expunerea sistemica la Lisdexamfetamina in urma administrarii sa fie afectata de conditiile gastrointestinale. Formularile cu actiune prelungita pot, de asemenea, sa imbunatateasca aderenta si sa reduca potentialul de abuz in comparatie cu omologii lor cu actiune scurta [66].

Performanta fizica sporita

Amfetamina este folosita de unii sportivi pentru efectele sale psihologice si de imbunatatire a performantelor atletice, cum ar fi cresterea rezistentei si  a vigilentei [36][37]. Cu toate acestea, utilizarea non-medicala a amfetaminei este interzisa la evenimentele sportive care sunt reglementate de agentiile antidoping colegiale, nationale si internationale [38][39].

La persoanele sanatoase, in doze terapeutice orale, s-a demonstrat ca amfetamina creste forta musculara, acceleratia motorie, performanta atletica in conditii anaerobe si rezistenta (prin intarzierea aparitiei oboselii), imbunatatind totodata timpii de reactie [36][10][11].

In doze terapeutice, efectele adverse ale amfetaminei nu impiedica performanta atletica [36][10]. Numai la doze care depasesc semnificativ cele terapeutice, amfetamina poate induce efecte care afecteaza performanta atletica, cum ar fi degradarea rapida a muschilor si cresterea temperaturii corporale [40][10].

Contracararea abuzului de substante fara scop medicinal

Meta-analiza [15] a sugerat ca terapia cu stimulente in copilarie este asociata cu un risc redus de dezvoltare a altor forme de dependenta, cum ar fi tulburarile ulterioare de consum de substante sau de consum excesiv de alcool. Totodata, acelasi studiu a determinat faptul ca  cei care beneficiaza de tratament in copilarie, au mai putine sanse sa devina fumatori. Eficacitatea tratamentului pe termen lung include nu numai simptomele principale ale ADHD, ci si imbunatatirea calitatii vietii si a rezultatelor scolare. 

O declaratie de consens europeana privind ADHD la adulti a remarcat ca stimulentele nu agraveaza abuzul de substante la adultii cu ADHD si tulburare co-morbida de consum de substante si nu trebuie evitate la aceste persoane [41].  

In cadrul declaratiei a fost  mentionat ca stimulantii cu eliberare imediata ar trebui evitati in tratamentul persoanelor afectate de ADHD coexistent cu tulburari de consum de substante, recomandand formularile de stimulanti cu eliberare lenta, cum ar fi Lisdexamfetamina, datorita potentialului lor scazut de abuz [41].

Cercetari privind tratamentul pentru depresie

Studiile au indicat ca psihostimulantele potenteaza antidepresivele, precum inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI) sau inhibitorii recaptarii serotoninei si norepinefrinei (SNRI) in cazul depresiei rezistente la tratament. In aceste studii, pacientii au prezentat o imbunatatire semnificativa a nivelelor energetice, dispozitiei generale si activitatii psihomotorii [42].

Prima meta-analiza a studiilor controlate randomizate aplicata pe Lisdexamfetamna privind augmentarea efectelor antidepresive la persoanele cu tulburare depresiva majora a fost efectuata in anul 2018. Aceasta indica un efect semnificativ in imbunatatirea simptomelor depresive, care tind sa se apropie de nivelul de semnificatie clinica. Totodata, conform acestei meta-analize, Lisdexamfetamina a fost bine tolerata de catre pacienti [43]. Intr-o meta-analiza ulterioara efectuata in anul 2022, Lisdexamfetamina s-a dovedit semnificativ eficace ca antidepresiv de augmentare pentru depresia rezistenta la tratamentul cu medicatia de prima linie [44].

Un studiu clinic de faza II a constatat ca suplimentarea cu Lisdexamfetamina a unui tratament cu un antidepresiv a imbunatatit disfunctia executiva la persoanele cu tulburare depresiva majora cu disfunctie executiva persistenta [45][46].

In timp ce studiile privind utilizarea Lisdexamfetaminei in tulburarea depresiva majora si depresia bipolara a fost intrerupte, medicamentul ramane in faza II de studii clinice pentru tratamentul tulburarilor de dispozitie incepand cu octombrie 2021 [47].

Mecanism de actiune

Circuitul lisdexamfetaminei in organism

Ulterior ingestiei, Lisdexamfetamina este absorbita rapid din tractul gastrointestinal in sange, unde este descompusa de catre enzimele din celulele rosii. Acestea o descompun in aminoacidul esential L-Lizina si dextroamfetamina [3]. Conversia Lisdexamfetaminei in dextroamfetamina nu este afectata de pH-ul gastrointestinal si este putin probabil sa fie afectata de modificari ale timpilor de tranzit [3][49].

Conform [50][51], ambii izomeri optici ai amfetaminei (dextroamfetamina si levoamfetamina) sunt agonisti ai TAAR1 si inhibitori ai transportorului 2 al monoaminei veziculare (VMAT2). Acesti transportatori intra in componenta neuronilor monoaminergici. Cele doua proprietati permit urmatoarele:

• eliberarea neurotransmitatorilor monoaminergici (dopamina, noradrenalina si serotonina, printre altele) din veziculele prezente in neuronii pre-sinaptici in spatiul inter-neuronal (denumit si fanta sinaptica)
• inhibarea recaptarii neurotransmitatorilor din fanta sinaptica in spatiul intra-neuronal.

Potentialul redus de abuz

In comparatie cu formele de eliberare imediata ale dextroamfetaminei, forma de eliberare prelungita se reflecta in proprietatile farmacocinetice care reduc semnificativ potentialul de abuz.

Conform [9][52], farmacocinetica Lisdexamfetaminei este similara indiferent daca este administrata pe cale orala, intra-nazala sau intravenoasa. Prin urmare, spre deosebire de dextroamfetamina, utilizarea parenterala nu sporeste efectele subiective ale Lisdexamfetaminei. Administrarea intravenoasa de lisdexamfetamina prezinta un timp mult intarziat pana la varf si niveluri maxime reduse in comparatie cu administrarea intravenoasa a unei doze echivalente de dextroamfetamina [9].

Datorita farmacocineticii de promedicament, Lisdexamfetamina are o durata mai lunga a efectului terapeutic decat dextroamfetamina in forma activa, care are eliberare imediata. Acesta este principalul factor care se reflecta printr-un potential redus de utilizare abuziva, intrucat atasarea aminoacidului L-Lizina incetineste cantitatea relativa de dextroamfetamina disponibila in fluxul sangvin.

Deoarece in capsulele de Lisdexamfetamina nu este prezenta dextroamfetamina libera, dextroamfetamina nu devine disponibila prin procedee de manipulare mecanica, precum zdrobirea sau simpla extractie. Este necesar un proces biochimic sofisticat si costisitor pentru sintetiza substanta activa dextroamfetamina din Lisdexamfetamina [49].

Desi studiile efectuate arata ca desi dimesilatul de lisdexamfetamina poate avea un potential de abuz mai mic decat dextroamfetamina la dozele aprobate de FDA pentru tratamentul ADHD, aceasta are un potential de abuz ridicat atunci cand se depaseste dublul dozelor maxime recomandate [49].

Farmacocinetica

Mecanism de absorbtie

In urma absorbtiei, amfetamina se distribuie cu usurinta in majoritatea tesuturilor din organism, concentratii ridicate migrand catre lichidul cefalorahidian si in tesutul cerebral [55]. Fiind un promedicament, Lisdexamfetamina nu este la fel de sensibila la pH atunci cand este absorbita in tractul gastrointestinal ca si izomerul analog al amfetaminei racemice - dextroamfetamina [9][3].

Dupa absorbtia in fluxul sangvin, Lisdexamfetamina incepe sa fie transformata de catre globulele rosii din sange in dextroamfetamina si in aminoacidul L-lizina. Descompunerea este realizata prin procesul de hidroliza, care este la randul sau catalizat de o serie de enzime amino-peptidaze nedeterminate [3][9][52]. In aceasta etapa, se realizeaza limitarea vitezei de bioactivare a Lisdexamfetaminei [9].

Timp de injumatatire

In graficul de mai sus, putem observa concentratiile de dextroamfetamina dupa administrarea orala a unei singure doze echimolare de sulfat de dextroamfetamina cu eliberare imediata (40mg, echivalent cu 30 mg dextroamfetamina baza libera) si lisdexamfetamina dimesilat (100mg). Acest grafic a fost realizat ca urmare a masurarii la fiecare ora a concentratiei plasmatice la pacientii participanti in studiile [52][56].

Dupa deglutitia capsulei, prima doza este eliberata instant, iar cea de-a doua doza, la 3 ore distanta. Conform observatiilor efectuate pana in prezent, in absenta comportamentului farmacocinetic de promedicament, nu exista niciun mecanism metabolic sau farmacocinetic care sa previna scaderea brusca a concentratiei plasmatice sanguine a clorhidratului de metilfenidat dupa metabolizarea completa a acestuia.

In contrast, hidroliza Lisdexamfetaminei la nivelul eritrocitelor si separarea substantei active de dextroamfetamina lipita de promoietatea data de aminoacidul L-Lizina reprezinta un proces lent, cu o durata de 10-14 ore. 

Formate in care este disponibila Lisdexamfetamina

Lisdexamfetamina este disponibila sub forma de sare de dimesilat atat sub forma de capsule orale, cat si sub forma de comprimate masticabile [58].

Capsulele sunt disponibile in doze de 10, 20, 30, 40, 50, 60 si 70 mg, in timp ce comprimatele masticabile sunt disponibile in doze de 10, 20, 30, 40, 50 si 60 mg. [3]. Aceste cantitati de dimesilat de lisdexamfetamina sunt echivalente cu 5,8, 11,6, 17,3, 23,1, 28,9, 34,7 si, respectiv, 40,5 mg de lisdexamfetamina in baza libera. [58].

In ceea ce priveste masa molara, o doza de 50 mg de dimesilat de lisdexamfetamina este aproximativ echimolara cu o doza de 20mg sulfat de dextroamfetamina sau cu 15mg dextroamfetamina (baza libera) [9][52][62].

Capsulele de lisdexamfetamina pot fi inghitite intacte sau pot fi desfacute si dizolvate in apa sau alte lichide si consumate in acest mod [3][58].

Mod de metabolizare

Conform [1], metabolitii umani ai amfetaminei sunt dati de catre urmatoarele enzime:

• CYP2D6
• dopamina-β-hidroxilaza (DBH)
• mono-oxigenaza cu flavina 3 (FMO3)
• butirat-CoA-ligaza (XM-ligaza)
• glicina-N-acetiltransferaza (GLYAT)

Conform [53][59], exista o varietate de produsi metabolici ai amfetaminei, precum: 4-hidroxi-amfetamina, 4-hidroxianorefedrina, 4-hidroxifenilacetona, acid benzoic, acid hippuric, norefedrina si fenilacetona. Conform [63], simpatomimeticele active sunt 4-hidroxiamfetamina, 4-hidroxinorefedrina [64] si norefedrina [60].

Conform [59], caile metabolice cunoscute la om includ 4-hidroxiamfetamina si norefedrina, iar principalele cai metabolice implica para-hidroxilarea aromatica, alfa-si beta-hidroxilarea alifatice, N-oxidarea, N-dealchilarea si dezaminarea [53][61].

Conform [53], in prezenta unui pH urinar, proportiile derivatilor de amfetamina excretata sunt urmatoarele:

• aproximativ 30-40%, in forma neschimbata
• aproximativ 50%, sub forma de metaboliti inactivi
• restul de 10-20%, sub forma de metaboliti activi

Contraindicatii pentru utilizarea Lisdexamfetaminei

Co-administrarea cu alte medicamente

Sindromul serotoninic poate aparea daca este Lisdexamfetamina este utilizata impreuna cu anumite alte medicamente antidepresive sau anxiolitice, precum inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI) [3]. 

De asemenea, ca in cazul oricarui alt stimulent, este contraindicata utilizarea Lisdexamfetaminei la pacientii care au utilizat un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO) in ultimele 14 zile [3].

In timpul sarcinii sau alaptarii

Utilizarea sa in timpul sarcinii poate avea efecte nocive asupra fatului rezultat vatamarea copilului, iar utilizarea concomitenta perioada de alaptare nu este recomandata de catre producator [13][3][14].

Sensibilitate fiziologica sau alergii

Lisdexamfetamina farmaceutica este contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate la produsele pe baza de amfetamina sau la oricare dintre ingredientele inactive ale formularii [3].

Istoric medical advers sau prezenta altor patologii

Produsele pe baza de amfetamina sunt contraindicate de catre Administratia Americana pentru Alimente si Medicamente (FDA) la persoanele cu boli de inima, agitatie sau anxietate severa, sau cele care se confrunta in prezent cu ateroscleroza, glaucom, hipertiroidism sau hipertensiune severa [62].

Interactiuni

Inhibitori ai CYP2D6

Hidroxilarea prin intermediul enzimei CYP2D6 a citocromului P450 este principala cale de metabolizare a dextroamfetaminei [64]. Inhibitorii puternici ai CYP2D6, cum ar fi paroxetina, fluoxetina, bupropionul si duloxetina, printre altele, pot inhiba metabolismul dextroamfetaminei si, prin urmare, pot creste expunerea la aceasta [64][3].

In prezent, lipsesc studiile care sa cuantifice aceasta potentiala interactiune [64]. Conform prospectului aprobat de FDA pentru Lisdexamfetamina, utilizarea concomitenta a Lisdexamfetaminei cu inhibitori ai CYP2D6 poate creste riscul de sindrom serotoninic datorita expunerii excesive la substanta activa [3].

Inhibitorii de monoaminoxidaza

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor de monoaminoxidaza (IMAO) poate provoca o criza hipertensiva [3].

Bibliografie

[01] The Top 300 of 2020. ClinCalc.  Accesat ultima data la data de 7 October 2022: https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx

[02] Lisdexamfetamine - Drug Usage Statistics. ClinCalc. Accesat ultima data la data de 7 October 2022. https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/Lisdexamfetamine

[03] Amphetamine (PIM 934). INCHEM. International Programme on Chemical Safety. http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim934.htm

[04] Lisdexamfetamine. Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (6th ed.). Cambridge University Press. pp. 379–384. ISBN 9781108228749

[05] Amphetamine, past and present--a pharmacological and clinical perspective. Journal of Psychopharmacology. 27 (6): 479–496. PMC 3666194. PMID 23539642. https://doi.org/10.1177/0269881113482532

[06] Lisdexamfetamine. Paediatric Drugs. 9 (2): 129–135, discussion 136–138. PMID 17407369. https://doi.org/10.2165/00148581-200709020-00007 

[07] Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin. In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York, USA: McGraw-Hill Medical. pp. 154–157. ISBN 9780071481274

[08] Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control. In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York, USA: McGraw-Hill Medical. pp. 318, 321. ISBN 9780071481274.

[09] Lisdexamfetamine Dimesylate: Prodrug Delivery, Amphetamine Exposure and Duration of Efficacy. Clinical Drug Investigation. 36 (5): 341–356. PMC 4823324. PMID 27021968.  https://doi.org/10.1007/s40261-015-0354-y

[10] Attention-deficit hyperactivity disorder and the athlete: new advances and understanding. Clinics in Sports Medicine. 30 (3): 591–610. PMID 21658550. https://doi.org/10.1016/j.csm.2011.03.007

[11] Neurophysiological determinants of theoretical concepts and mechanisms involved in pacing. Sports Medicine. 43 (5): 301–311. PMID 23456493. S2CID 30392999. https://doi.org/10.1007/s40279-013-0030-4

[12] Executive dysfunction in Parkinson's disease and timing deficits. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7: 75. PMC 3813949. PMID 24198770. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3813949

[13] British national formulary: BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. pp. 348–349. ISBN 9780857113382

[14] Drugs of Abuse (PDF). Drug Enforcement Administration • U.S. Department of Justice. 2017. p. 22. https://www.dea.gov/sites/default/files/2018-06/drug_of_abuse.pdf

[14] Lisdexamfetamine (Vyvanse) Use During Pregnancy. Drugs.com. https://www.drugs.com/pregnancy/lisdexamfetamine.html

[15] Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge. CNS Drugs. 25 (7): 539–554. PMID 21699268. S2CID 3449435. https://doi.org/10.2165/11589380-000000000-00000

[16] Chapter 9: Medications for ADHD. In Millichap JG (ed.). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (2nd ed.). New York, USA: Springer. pp. 121–123, 125–127. ISBN 9781441913968.

[17] Effect of treatment modality on long-term outcomes in attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review. PLOS ONE. 10 (2): e0116407. PMC 4340791. PMID 25714373. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0116407

[18] Toxicity of amphetamines: an update. Archives of Toxicology. 86 (8): 1167–1231. PMID 22392347. S2CID 2873101. https://doi.org/10.1007/s00204-012-0815-5

[19] Abuse of amphetamines and structural abnormalities in the brain. Annals of the New York Academy of Sciences. 1141 (1): 195–220. PMC 2769923. PMID 18991959. https://doi.org/10.1196/annals.1441.031

[20] Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects. JAMA Psychiatry. 70 (2): 185–198. PMID 23247506. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2013.277

[21] Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies. The Journal of Clinical Psychiatry. 74 (9): 902–917. PMC 3801446. PMID 24107764. https://doi.org/10.4088/JCP.12r08287

[22] Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects. Acta Psychiatrica Scandinavica. 125 (2): 114–126. PMID 22118249. S2CID 25954331. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x

[23] The long-term outcomes of interventions for the management of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a systematic review of randomized controlled trials. Psychology Research and Behavior Management. 6: 87–99. PMC 3785407. PMID 24082796. https://doi.org/10.2147/PRBM.S49114

[24] Chapter 9: Medications for ADHD. In Millichap JG (ed.). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (2nd ed.). New York, USA: Springer. pp. 111–113. ISBN 9781441913968

[25] Stimulants for Attention Deficit Hyperactivity Disorder. WebMD. http://www.webmd.com/add-adhd/childhood-adhd/stimulants-for-attention-deficit-hyperactivity-disorder

[26] The Cognition-Enhancing Effects of Psychostimulants Involve Direct Action in the Prefrontal Cortex. Biological Psychiatry. 77 (11): 940–950. PMC 4377121. PMID 25499957. https://doi.org/10.1016%2Fj.biopsych.2014.09.013

[27] Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis. Journal of Cognitive Neuroscience. 27 (6): 1069–1089. doi:10.1162/jocn_a_00776. PMID 25591060. S2CID 15788121. https://doi.org/10.1162/jocn_a_00776

[28] Efficacy of stimulants for cognitive enhancement in non-attention deficit hyperactivity disorder youth: a systematic review. Addiction. 109 (4): 547–557. PMC 4471173. PMID 24749160. https://doi.org/10.1111/add.12460

[29] Regional cerebral blood flow response to oral amphetamine challenge in healthy volunteers. Journal of Nuclear Medicine. 42 (4): 535–542. PMID 11337538. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11337538

[30] Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 10: Neural and Neuroendocrine Control of the Internal Milieu". In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York, USA: McGraw-Hill Medical. p. 266. ISBN 9780071481274.

[31] Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation. Pharmacological Reviews. 66 (1): 193–221. PMC 3880463. PMID 24344115. https://doi.org/10.1124/pr.112.007054

[32] Relative Bioavailabilities of Lisdexamfetamine Dimesylate and D-Amphetamine in Healthy Adults in an Open-Label, Randomized, Crossover Study After Mixing Lisdexamfetamine Dimesylate With Food or Drink. Ther Drug Monit. 38 (6): 769–776. PMC 5158093. PMID 27661399. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000343

[33] Illicit use of specific prescription stimulants among college students: prevalence, motives, and routes of administration. Pharmacotherapy. 26 (10): 1501–1510. doi:10.1592/phco.26.10.1501. PMC 1794223. PMID 16999660. https://doi.org/10.1592/phco.26.10.1501

[34] Pharmacological interventions for adolescents and adults with ADHD: stimulant and nonstimulant medications and misuse of prescription stimulants. Psychology Research and Behavior Management. 7: 223–249. PMC 4164338. PMID 25228824. https://doi.org/10.2147/PRBM.S47013

[35] The potential for misuse and abuse of medications in ADHD: a review. Postgraduate Medicine. 126 (5): 64–81. PMID 25295651. S2CID 207580823. https://doi.org/10.3810/pgm.2014.09.2801

[36] Nutritional supplements and ergogenic aids. Primary Care: Clinics in Office Practice. 40 (2): 487–505. PMID 23668655. https://doi.org/10.1016%2Fj.pop.2013.02.009

[37] Miscellaneous Sympathomimetic Agonists. In Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (eds.). Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). New York, USA: McGraw-Hill. ISBN 9780071624428

[38] National Study of Substance Use Trends Among NCAA College Student-Athletes (PDF). NCAA Publications. National Collegiate Athletic Association. Archived (PDF) from the original on 9 October 2022. https://ghostarchive.org/archive/20221009/http://www.ncaapublications.com/productdownloads/SAHS09.pdf

[39] Pharmacology of stimulants prohibited by the World Anti-Doping Agency (WADA). British Journal of Pharmacology. 154 (3): 606–622. doi:10.1038/bjp.2008.124. PMC 2439527. PMID 18500382. https://doi.org/10.1038%2Fbjp.2008.124

[40] Adderall XR- dextroamphetamine sulfate, dextroamphetamine saccharate, amphetamine sulfate and amphetamine aspartate capsule, extended release. DailyMed. Shire US Inc. 17 July 2019. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=aff45863-ffe1-4d4f-8acf-c7081512a6c0

[41] Updated European Consensus Statement on diagnosis and treatment of adult ADHD. European Psychiatry. 56: 14–34. PMID 30453134. S2CID 53714228. https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2018.11.001

[42] Psychostimulants in the therapy of treatment-resistant depression Review of the literature and findings from a retrospective study in 65 depressed patients. Dialogues in Clinical Neuroscience. 1 (3): 165–174. PMC 3181580. PMID 22034135. https://doi.org/10.31887/DCNS.1999.1.3/gstotz

[43] Efficacy and tolerability of lisdexamfetamine as an antidepressant augmentation strategy: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Affective Disorders. 226: 294–300. PMID 29028590. https://doi.org/10.1016/j.jad.2017.09.041

[44] Augmentation strategies for treatment resistant major depression: A systematic review and network meta-analysis. Journal of Affective Disorders. 302: 385–400. PMC 9328668. PMID 34986373. S2CID 245657964. https://doi.org/10.1016/j.jad.2021.12.134

[45] Translational Medicine Strategies in Drug Development for Mood Disorders. Translational Medicine in CNS Drug Development. Handbook of Behavioral Neuroscience. Vol. 29. Elsevier. pp. 333–347. ISBN 9780128031612. ISSN 1569-7339. S2CID 196561249 https://doi.org/10.1016/B978-0-12-803161-2.00023-0

[46] Lisdexamfetamine dimesylate augmentation in adults with persistent executive dysfunction after partial or full remission of major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 39 (6): 1388–1398. PMC 3988542. PMID 24309905. https://doi.org/10.1038/npp.2013.334

[47] Lisdexamfetamine - Shionogi/Takeda. Adisinsight.springer.com. Clinical development is underway in the US, for mood disorders in children and adolescents for binge eating disorder and ADHD. https://adisinsight.springer.com/drugs/800020876

[48] Lisdexamfetamine | DrugBank Online. DrugBank. 5.0. https://go.drugbank.com/drugs/DB01255

[49] Abuse liability and safety of oral lisdexamfetamine dimesylate in individuals with a history of stimulant abuse. Journal of Psychopharmacology. 23 (4): 419–427. PMID 19329547. S2CID 6138292. https://doi.org/10.1177%2F0269881109103113

[50] The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity. Journal of Neurochemistry. 116 (2): 164–176. PMC 3005101. PMID 21073468. https://doi.org/10.1111%2Fj.1471-4159.2010.07109.x

[51] VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse. Annals of the New York Academy of Sciences. 1216 (1): 86–98. PMC 4183197. PMID 21272013. https://doi.org/10.1111%2Fj.1749-6632.2010.05906.x

[52] Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME. Striatal dopamine neurotransmission: regulation of release and uptake. Basal Ganglia. 2016 Aug;6(3):123-148. PMID: 27141430; PMCID: PMC4850498. https://doi.org/10.1016/j.baga.2016.02.001

[53] Ledonne, A., Berretta, N., Davoli, A., Rizzo, G. R., Bernardi, G., & Mercuri, N. B. (2011). Electrophysiological effects of trace amines on mesencephalic dopaminergic neurons. Frontiers in systems neuroscience, 5, 56. https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00056

[54] Underhill, S. M., Wheeler, D. S., Li, M., Watts, S. D., Ingram, S. L., & Amara, S. G. (2014). Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons. Neuron, 83(2), 404-416. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.05.043

[55] Vaughan RA, Foster JD. Mechanisms of dopamine transporter regulation in normal and disease states. Trends Pharmacol Sci. 2013 Sep;34(9):489-96. PMID: 23968642; PMCID: PMC3831354. https://doi.org/10.1016/j.tips.2013.07.005

[56] Effects of lisdexamfetamine on plasma steroid concentrations compared with d-amphetamine in healthy subjects: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PDF). The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 186: 212–225.PMID 30381248. S2CID 53183893. https://doi.org/10.1016%2Fj.jsbmb.2018.10.016

[57] Patrick KS, Straughn AB, Minhinnett RR, Yeatts SD, Herrin AE, DeVane CL, et al. (March 2007). "Influence of ethanol and gender on methylphenidate pharmacokinetics and pharmacodynamics". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 81 (3): 346–353. PMC 3188424. PMID 17339864. https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100082

[58] Schiffer, W. K., Volkow, N. D., Fowler, J. S., Alexoff, D. L., Logan, J., and Dewey, S. L. (2006). Therapeutic doses of amphetamine or methylphenidate differentially increase synaptic and extracellular dopamine. Synapse 59, 243–251. https://doi.org/10.1002/syn.20235

[59] Simultaneous determination of amphetamine and one of its metabolites by HPLC with electrochemical detection. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 30 (2): 247–255. PMID 12191709.  https://doi.org/10.1016%2FS0731-7085%2802%2900330-8

[60] Compound Summary. Phenylpropanolamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=26934

[61] Pharmacology and Biochemistry. Amphetamine. Pubchem Compound Database. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=3007#section=Pharmacology-and-Biochemistry

[62] Markowitz, J. S., DeVane, C. L., Boulton, D. W., Nahas, Z., Risch, S. C., Diamond, F., Patrick, K. S. (June 2000). "Ethylphenidate formation in human subjects after the administration of a single dose of methylphenidate and ethanol". Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. 28 (6): 620–624. ISSN 0090-9556.

[63] Compound Summary. p-Hydroxyamphetamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=3651

[64] Clinically Significant Drug-Drug Interactions with Agents for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. CNS Drugs. 33 (12): 1201–1222. doi:10.1007/s40263-019-00683-7. PMID 31776871. S2CID 208330108.  https://doi.org/10.1007%2Fs40263-019-00683-7

[65] Daughton, J. M., & Kratochvil, C. J. (2009). Review of ADHD pharmacotherapies: advantages, disadvantages, and clinical pearls. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 48(3), 240-248.

[66] López, F.A., Leroux, J.R. Long-acting stimulants for treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: a focus on extended-release formulations and the prodrug lisdexamfetamine dimesylate to address continuing clinical challenges. ADHD Atten Def Hyp Disord 5, 249–265 (2013). https://doi.org/10.1007/s12402-013-0106-x

[67] James C. Ermer, Mary B. Haffey, Walter J. Doll, Patrick Martin, Erik P. Sandefer, Kerry Dennis, Mary Corcoran, Laura Trespidi and Richard C. Page
Drug Metabolism and Disposition February 2012, 40 (2) 290-297; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.111.040691

[68] Schwartz, R.H. and Rushton, H.G., 2004. Stuttering priapism associated with withdrawal from sustained-release methylphenidate. The Journal of pediatrics, 144(5), pp.675-676. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2003.12.039

[69] Methylphenidate hcl. Extended-release tablets CII. FDA. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/021121s014lbl.pdf

[70] Lewis, H. and Lewis, J., 2012. Safe and effective methylphenidate therapy in a pediatric patient with glaucoma. ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders, 4, pp.37-39. https://doi.org/10.1007/s12402-012-0071-9

[71] Findling, R.L., Childress, A.C., Cutler, A.J., Gasior, M., Hamdani, M., Ferreira-Cornwell, M.C. and Squires, L., 2011. Efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 50(4), pp.395-405. https://doi.org/10.1016/j.jaac.2011.01.007